Von den USA und IBiS durchgeführte Untersuchungen identifizieren a

Die Studie enthüllt einen neuen Zelltyp, der an vielen wichtigen Gehirnfunktionen während der frühen postnatalen Entwicklung beteiligt ist

Universität Sevilla

Bild: a, ARG1+-Mikroglia finden sich an definierten Stellen im Gehirn und bilden Cluster. Der größte Cluster befindet sich im BF/vStr (roter Cluster). Jeder Punkt entspricht einer einzelnen ARG1+IBA1+-Zelle (n = 1 Tier)mehr sehen

Bildnachweis: Stratoulias, V., Ruiz, R., Kanatani, S.

Die gemeinsam von der Universität Sevilla-IBiS und dem Karolinska Institutet durchgeführte Forschung hilft zu verstehen, wie neuronale Systeme mit entscheidenden Funktionen für das menschliche Verhalten heranreifen. Die ausführliche Studie beleuchtet die Rolle von Mikroglia, einer Zellgruppe, über die in den letzten Jahren aufgrund ihrer Beteiligung an verschiedenen Hirnerkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit umfangreiche Erkenntnisse gewonnen wurden.

Mikroglia und ihre Rolle bei der Gehirnentwicklung

Eine Gruppe von Immunzellen im Zentralnervensystem (ZNS) wird als Mikroglia bezeichnet. Diese Zellen fungieren als erste Verteidigungslinie des ZNS gegen Verletzungen, Infektionen und andere Bedrohungen. Sie spielen auch eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der neuronalen Homöostase, der Beseitigung von Abfall und der Umgestaltung von Synapsen (den Verbindungen zwischen Neuronen).

„Mikroglia wurden historisch als Makrophagen des Gehirns definiert und gehören als solche zum angeborenen Immunsystem“, erklärte José Luis Venero, Professor für Biochemie und Molekularbiologie an der Universität Sevilla und leitender Forscher der Neuronal Aging Group am IBiS . „Allerdings handelt es sich um eine sehr dynamische Zelle und es wird immer deutlicher, dass diese Gruppe auch bei sehr wichtigen Funktionen des Zentralnervensystems eine entscheidende Rolle spielt: bei der Gehirnkonnektivität, bei der Regulierung der Neurogenese [dem Auftreten neuer Neuronen], bei neuronalen Erregbarkeitsregulierung usw.“.

Während der Entwicklung des Zentralnervensystems, im frühen embryonalen und frühen postnatalen Stadium, sind zahlreiche neuronale Systeme miteinander verbunden. Daraus besteht das ZNS. Mikroglia spielen dabei eine Schlüsselrolle. Mögliche Veränderungen während dieser Phasen stehen im Zusammenhang mit neurologischen Entwicklungskrankheiten wie Autismus-Spektrum-Störungen, bipolaren Störungen und verschiedenen kognitiven Problemen.

Entdeckung der ARG1+-Mikroglia

In dieser Studie hat das internationale Forschungsteam unter der Leitung des Instituts für Umweltmedizin der Karolinska-Universität in Schweden und der Universität Sevilla in Spanien beschrieben, wie eine bestimmte Untergruppe von Mikroglia das Enzym Arginase-1 exprimiert. Aus diesem Grund wurde die Zellgruppe als ARG1+-Mikroglia bezeichnet. Der Studie zufolge trägt es während der frühen postnatalen Entwicklung von Mäusen zum Aufbau des neuronalen cholinergen Systems bei, das an vielen wichtigen Funktionen des Gehirns beteiligt ist.

Mithilfe der Ganzhirnbildgebung dieser Tiere wurde festgestellt, dass ARG1+-Mikroglia in bestimmten Regionen des sich entwickelnden Gehirns vorkommen, vor allem im basalen Vorderhirn und im ventralen Striatum, wo cholinerge Neuronenkörper in großer Zahl vorkommen. Die Mikroglia-Unterklasse ARG1+ existiert in diesen Hirnregionen neben den bekannten homöostatischen Mikroglia (ARG1 -), was darauf hindeutet, dass sie intrinsische Eigenschaften haben müssen. Die Sequenzanalyse ihres Genoms zeigte, dass ARG1+-Mikroglia im Vergleich zu Mikroglia, die ARG1 nicht exprimieren, ein anderes Genexpressionsprofil aufweisen.

„Unsere Studie hat eine spezifische Subpopulation von Mikroglia bei der Reifung des cholinergen Systems identifiziert“, sagte Professor Venero.

„Sie ist stark betroffen, wenn man an der Alzheimer-Krankheit leidet. Tatsächlich sind die meisten der neu identifizierten Risikogene für die Alzheimer-Krankheit sehr genau mit Mikroglia assoziiert.“ Wie der Professor betont, könnte dieser Zusammenhang einen Zusammenhang zwischen ARG1+-Mikroglia und dem Ausbruch von Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit aufzeigen.

„Es bleibt abzuwarten, ob die in unserer Studie identifizierte Mikroglia-Population einen direkten Zusammenhang mit dieser Krankheit hat“, sagt Venero. „Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Alzheimer-Krankheit bei Frauen häufiger auftritt. Interessanterweise zeigt unsere Studie, dass die selektive Eliminierung des Gens, das diese Subpopulation charakterisiert [identifiziert als Arginase-1], in Mikroglia zu Defiziten im Langzeitgedächtnis führt Prozesse, insbesondere bei weiblichen Mäusen“, erklärte Rocío Ruiz, Mitglied des Forschungsteams und Dozent am Institut für Biochemie und Molekularbiologie der Universität Sevilla.

Die Studie bietet ein besseres Verständnis der Gehirnentwicklung und des Beitrags der Mikroglia-Diversität zu diesem Prozess und könnte auch neue Hinweise darauf liefern, wie mit neurologischen Entwicklungsstörungen oder neurodegenerativen Störungen umgegangen werden kann, die eine kognitive Komponente haben. „Es muss berücksichtigt werden, dass unsere Studie sehr relevante Erkenntnisse liefert, um zu verstehen, wie neuronale Systeme mit entscheidenden Funktionen in unserem Verhalten heranreifen“, so der Experte.

Von der zufälligen Entdeckung bis zum zukünftigen Kampf gegen die Alzheimer-Krankheit

Diese Forschung ist das Ergebnis einer siebenjährigen Arbeit und stellt nach den Worten des Forschers „eine enorme gemeinsame Anstrengung dar, an der verschiedene nationale und internationale Gruppen beteiligt waren“.

Die Studie wurde gemeinsam von Dr. geleitet. Dr. Bertrand Joseph vom Karolinska-Institut in Schweden; Die Studie wurde von Dr. José Luis Venero vom Institut für Biomedizin Sevilla (IBiS) durchgeführt. Jose Angel Armengol und Dr. Antonio Rodriguez-Moreno.

„Die größte Herausforderung bestand darin, die Funktion einer neuen Mikroglia-Subpopulation zu identifizieren und zu charakterisieren“, sagt Professor Venero erneut. „Die anfängliche Identifizierung dieser Subpopulation war völlig zufällig. Ein Postdoktorand in der Gruppe von Bertrand Joseph, Vassilis Stratoulias, machte sich daran, eine Reihe von Antikörpern auf Gehirngewebe junger Mäuse zu testen und dabei eine selektive Markierung in Bereichen zu finden, die mit cholinergem Gewebe verbunden sind. Von Anschließend führte der gemeinsame Versuch, seine Funktion zu charakterisieren, zur selektiven Löschung [Eliminierung] des ARG1-Gens in Mikrogliazellen.

Weitere Forschungen, die Transkriptomik, Zell- und Molekularbiologie, Verhaltens-, Elektronenmikroskopie- und Elektrophysiologietechniken in den letzten sieben Jahren kombinierten, haben dazu geführt, dass die Gruppe identifizieren und verstehen konnte, wie die ARG1+-Mikrogliapopulation an der Reifung und Etablierung des Langzeitgedächtnisses und Lernens beteiligt ist Prozesse.

„Unsere Studie bestärkt die allgemeine Ansicht, dass es im ZNS verschiedene Mikroglia-Subpopulationen mit unterschiedlichen Funktionen gibt. Mikroglia-Heterogenität ist besonders in den Stadien der Gehirnentwicklung relevant. Eine fehlerhafte Mikrogliafunktion kann der Auslöser für die Ätiopathologie schwerwiegender neurologischer Entwicklungs- oder sogar neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson sein. „Diese Forschung trägt dazu bei, neue Wege zu eröffnen, um besser zu verstehen, wie sie entstehen und wie wir sie bekämpfen können“, sagen Experten. Diese Forschung trägt dazu bei, neue Wege zu eröffnen, die es uns ermöglichen, besser zu verstehen, wie sie entstehen und wie wir sie bekämpfen können. " sagen die Experten.

Naturneurowissenschaften

10.1038/s41593-023-01326-3

Beobachtungsstudie

Zellen

ARG1-exprimierende Mikroglia zeigen eine ausgeprägte molekulare Signatur und modulieren die postnatale Entwicklung und Funktion des Mausgehirns

11. Mai 2023

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