Von der Gehirnerschütterung bis zur Alzheimer-Krankheit: Mini

Zusammenfassung:Forscher entwickelten eine „traumatische Hirnverletzung (TBI) auf einem Chip“, um die Zusammenhänge zwischen Gehirnerschütterungen und der Alzheimer-Krankheit zu untersuchen.

Mithilfe von Neuronenclustern embryonaler Mäuse setzten sie das „Miniaturgehirn“ G-Kräften aus, die denen von Fußballspielern nachahmen. Sie fanden einen sofortigen Anstieg von Acrolein, einem Molekül, das mit neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang steht, und einen signifikanten Anstieg der Fehlfaltung von Amyloid-beta 42 (AB42), einem Protein, das mit Alzheimer in Zusammenhang steht.

Das Gerät diente auch dazu, mögliche Behandlungen wie Hydralazin zur Senkung des Acrolein- und AB42-Spiegels zu testen.

Wichtige Fakten:

Quelle:Purdue Universität

Wie viel Zeit vergeht zwischen einem Schlag auf den Kopf und dem Beginn der mit der Alzheimer-Krankheit verbundenen Schäden?

Ein Gerät, das es ermöglicht, die Auswirkungen einer Erschütterungskraft auf eine funktionierende Ansammlung von Gehirnzellen zu verfolgen, legt nahe, dass die Antwort in Stunden liegt. Die „traumatische Hirnverletzung (TBI) auf einem Chip“, die an der Purdue University entwickelt wird, öffnet ein Fenster zu einer Ursache und Wirkung, die sich im Laufe der Jahrzehnte ankündigt, sich aber nur äußerst schwer auf ihre Ursprünge zurückführen lässt.

„Wir erschaffen im Grunde ein Miniaturgehirn, das wir angreifen und dann untersuchen können“, sagte Riyi Shi, leitender Forscher und Mari-Hulman-George-Stiftungsprofessor für Angewandte Neurowissenschaften am College of Veterinary Medicine der Purdue University.

„Wir wissen, dass es einen Zusammenhang zwischen Schädel-Hirn-Trauma und Alzheimer gibt. Das ist in der klinischen Beobachtung gut belegt. Es ist jedoch nicht einfach, den grundlegenden Weg herauszufinden. Mit dem TBI auf einem Chip können wir viele Hypothesen testen, die bei lebenden Tieren nur sehr schwer durchzuführen wären.“

In einer kürzlich in Lab on a Chip veröffentlichten Studie setzte ein von Shi geleitetes Forschungsteam funktionierende Cluster kultivierter Neuronen embryonaler Mäuse drei Schlägen mit einer Kraft von 200 g aus, von denen jeder ungefähr dem oberen Ende dessen entsprach, was ein Fußballspieler bei einem einzigen Schlag erhält .

Das Trauma führt zu einem sofortigen Anstieg der Produktion von Acrolein – einem Molekül, das mit oxidativem Stress und neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang steht – und zu einem Anstieg fehlgefalteter Klumpen des Proteins Amyloid Beta 42 (AB42), das in Massen, sogenannten Plaques, im Gehirn von Menschen vorkommt mit Alzheimer-Krankheit. Zusätzliche Experimente untersuchten die Zusammenhänge zwischen Aufprall, Acrolein und AB42.

Mit dem Gerät können auch mögliche Therapeutika getestet werden, darunter Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie den Acroleinspiegel senken.

In der aktuellen Studie zeigte Shis Team mit dem Gerät, dass das Medikament Hydralazin, ein bekannter Acroleinfänger, der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Senkung des Blutdrucks zugelassen ist, die Menge an Acrolein und die Menge an fehlgefaltetem AB42, die im Cluster produziert wird, reduziert von Neuronen nach einem Treffer.

Shi, der sich seit langem mit der Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen, Acrolein und Hydralazin beschäftigt, sagte, dass der TBI auf einem Chip eine Entdeckung ermöglicht habe, nach der er in zwei Jahrzehnten der Forschung gesucht habe.

„Jetzt, wo wir wissen, was passiert, können wir etwas dagegen tun? Und die Antwort ist ja“, sagte Shi, der auch Mitglied des Purdue Institute for Integrative Neuroscience ist.

„Acrolein ist zeitabhängig; Je länger es dort ist, desto mehr AB42-Aggregation wird es verursachen. Hier zeigen wir, dass wir Entzündungen und AB42-Aggregation senken können, wenn wir Acrolein mit diesem Medikament senken.“

Das im Purdue Center for Paralysis Research speziell angefertigte Gerät überträgt mithilfe eines Pendels eine bestimmte g-Kraft auf eine kleine Kammer, in der sich eine Ansammlung von einer Viertelmillion Neuronen befindet, die von einem Nährstoffbett unterstützt werden.

Ein in die Kammer eingebettetes mikroelektronisches Array misst die elektrische Aktivität der Neuronen, wodurch die funktionellen Feuermuster mehrere Wochen lang aufrechterhalten werden, während eine durchsichtige Sichtöffnung eine mikroskopische Beobachtung der Neuronen ermöglicht.

Forscher entfernen die Neuronengruppe in regelmäßigen Abständen aus der Kammer, um spezifische biochemische Messungen durchzuführen.

„Es gibt mehrere einzigartige Dinge, die wir hier machen, aber eines der größten ist, dass man diesen Chip treffen kann, ohne ihn zu beschädigen, sodass man einem lebenden Modell einen Eindruck verleihen und es weiter studieren kann“, sagte Shi.

Shi begann während seines Graduiertenstudiums mit der Arbeit an dem Gerät und integrierte im Laufe mehrerer Jahrzehnte Funktionen, die es ermöglichen, die Nachwirkungen eines ersten Schlags zu untersuchen. In einem Artikel in Nature Scientific Reports aus dem Jahr 2022 wurde das Gerät verwendet, um den Anstieg des Acroleins zu zeigen, der nach einem Treffer auftritt, und Shi sagte, die neuesten Erkenntnisse deuten auf die Leistungsfähigkeit des Modells hin.

„Dank dieses Geräts sollten die Menschen wissen, dass es bei einer Gehirnerschütterung keine zehn Jahre dauert, bis Schäden sichtbar werden“, sagte Shi. „Die Uhr beginnt sofort zu ticken, und wenn wir etwas dagegen tun wollen, müssen wir schnell handeln.“

Innerhalb der ersten 24 Stunden nach einem Treffer zeigen die Ergebnisse erhöhte Acroleinwerte in den Neuronenclustern und einen Anstieg der Produktion von fehlgefaltetem AB42 um 350 %. Shi sagte, Acrolein verforme normales AB42, indem es an Abschnitte des Proteins bindet, die zur strukturellen Stabilität beitragen.

Als das Team ein einfaches Experiment durchführte, bei dem es große Mengen Acrolein mit normalem gereinigtem AB42, suspendiert in Flüssigkeit, kombinierte, stellte es tatsächlich erhöhte Mengen an fehlgefaltetem AB42 fest. Das richtig gefaltete Protein ist so zerbrechlich, dass selbst die Einwirkung von normalem, gereinigtem AB42 in Flüssigkeit (ohne Acrolein) ausreichte, um eine Fehlfaltung hervorzurufen.

„Diese Amyloid-Beta-Pathologie begann innerhalb weniger Stunden, vielleicht sogar sofort. Davon hat man noch nie gehört“, sagte Shi. „Es ist, als würde man den tragenden Pfosten in einer Hauswand angreifen. Wenn Sie diesen Bolzen zerbrechen, wird das Haus natürlich einstürzen.“

Shi wurde bei der Forschung von Purdue-Kollegen Edmond A. Rogers, Erstautor, und den Co-Autoren Timothy Beauclair, Jhon Martinez, Shatha J. Mufti, David Kim, Siyuan Sun, Rachel L. Stingel, Nikita Krishnan und Jennifer Crodian, Senior, unterstützt wissenschaftlicher Mitarbeiter am Purdue Center for Paralysis Research sowie Alexandra M. Dieterly vom Charles River Laboratory. Die Studie wurde vom Bundesstaat Indiana, den National Institutes of Health und Plexon Inc. unterstützt.

Künftig, sagte Shi, könne er möglicherweise mehrere zusätzliche Funktionen integrieren, die die Messung winziger Kräfte ermöglichen würden, denen Zellen während des Schlags ausgesetzt sind, sowie biochemische Tests – wie die Überprüfung des Acroleinspiegels –, ohne Zellen aus der Kammer zu entfernen.

Autor:Maria MartialayQuelle:Purdue UniversitätKontakt:Mary Martialay – Purdue UniversityBild:Das Bild stammt von Neuroscience News

Ursprüngliche Forschung: Geschlossener Zugang „Der Beitrag der anfänglichen Erschütterungskräfte und des daraus resultierenden Acrolein-Anstiegs zur β-Amyloid-Akkumulation und funktionellen Veränderungen in neuronalen Netzwerken unter Verwendung eines TBI-on-a-Chip-Modells“ von Riyi Shi et al. Labor auf einem Chip

Abstrakt

Der Beitrag der anfänglichen Erschütterungskräfte und des daraus resultierenden Acrolein-Anstiegs zur β-Amyloid-Akkumulation und funktionellen Veränderungen in neuronalen Netzwerken unter Verwendung eines TBI-on-a-Chip-Modells

Die traumabedingte Alzheimer-Krankheit (AD) entwickelt sich rasch zu einer Hauptfolge traumatischer Hirnverletzungen (TBI) und hat verheerende soziale und wirtschaftliche Auswirkungen. Aufgrund des begrenzten Verständnisses der zugrunde liegenden Mechanismen stehen derzeit leider nur wenige Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung.

Ein klinisch relevantes In-vitro-Versuchsmodell, das In-vivo-Szenarien mit einem hohen Maß an räumlicher und zeitlicher Auflösung emuliert, ist entscheidend für die Entmystifizierung der Wege der Post-TBI-AD.

Mithilfe eines einzigartigen, kürzlich etablierten „TBI-on-a-Chip“-Systems mit murinen kortikalen Netzwerken demonstrieren wir die korrelative Erhöhung von oxidativem Stress (Acrolein), Entzündung (TNF-α) und Aβ42-Aggregation bei gleichzeitiger Reduzierung des neuronalen Netzwerks elektrische Aktivität nach einer Gehirnerschütterung.

Diese Ergebnisse bestätigen, dass TBI-on-a-Chip ein neues Paradigma darstellen könnte, um In-vivo-Studien zu Traumata zu ergänzen und gleichzeitig das Zusammenspiel dieser angeblich wichtigen pathologischen Faktoren bei der AD-Entwicklung nach TBI zu validieren. Insbesondere haben wir gezeigt, dass Acrolein als Diffusionsfaktor für Sekundärverletzungen sowohl entscheidend als auch ausreichend für die Förderung von Entzündungen (TNF-α) und Aβ42-Aggregation ist, zwei bekannte Ursachen für die AD-Pathogenese.

Darüber hinaus haben wir mithilfe eines zellfreien Präparats mit TBI-on-a-Chip bestätigt, dass sowohl Kraft als auch Acrolein unabhängig und direkt die Aggregation von gereinigtem Aβ42 stimulieren können, was die Schlüsselfähigkeiten primärer und sekundärer Verletzungsmechanismen zur Induktion der Aβ42-Aggregation hervorhebt , unabhängig und synergetisch.

Zusätzlich zur morphologischen und biochemischen Beurteilung demonstrieren wir auch die parallele Überwachung der neuronalen Netzwerkaktivität und bestätigen damit die pathologische Hauptrolle von Acrolein nicht nur bei der Entstehung biochemischer Anomalien, sondern auch bei funktionellen Defiziten in neuronalen Netzwerken.

Zusammenfassend haben wir durch diese Untersuchungsreihe gezeigt, dass das TBI-on-a-Chip-Gerät durch die Rekapitulation klinisch relevanter Ereignisse in der Lage ist, parallele kraftabhängige Anstiege von oxidativem Stress, Entzündungen, Proteinaggregation und Netzwerk quantitativ zu charakterisieren Aktivität und bietet eine einzigartige Plattform für mechanistische Untersuchungen von Post-TBI-AD und traumabedingten neuronalen Verletzungen im Allgemeinen.

Es wird erwartet, dass dieses Modell entscheidende Einblicke in pathologische Mechanismen liefern könnte, die für die Entwicklung neuartiger, wirksamer Diagnose- und Behandlungsstrategien von entscheidender Bedeutung sein werden, von denen TBI-Opfer erheblich profitieren.

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