Schnelle Sequenzierung führt zu hohen Diagnoseraten bei Neugeborenen-Epilepsie im Gen

NEW YORK – Erste Ergebnisse einer multinationalen Genomstudie zur infantilen Epilepsie ergaben, dass die schnelle Sequenzierung des gesamten Genoms (WGS) die diagnostische Ausbeute im Vergleich zu gängigeren Methoden verbesserte Behandlungspläne für genetische Störungen bei Neugeborenen.

Eine diesen Monat in Lancet Neurology veröffentlichte Studie beschrieb Gene-Shortening Time of Evaluation in Pediatric epilepsy Services (Gene-STEPS), das Pilot- und erste Flaggschiffprojekt der International Precision Child Health Partnership (IPCHiP). Das Papier berichtete über Daten zu den ersten 100 Familien, die an Gene-STEPS teilnahmen, was die Einschreibungen für die 12 Monate bis zum 31. August 2022 darstellt.

Mithilfe der schnellen WGS von Eltern-Kind-Trios konnten Ärzte bei 43 der 100 untersuchten Babys infantile Epilepsie diagnostizieren, was in etwa der Ausbeute von 48 Prozent entspricht, die in einer früheren Studie mit nicht schneller Genomsequenzierung gefunden wurde, und weitaus höher als das, was andere Forscher mit Microarrays erreichten. Gen-Panels und Exom-Sequenzierung.

„[Wir] zeigen in den meisten Fällen den unmittelbaren klinischen Nutzen genetischer Diagnosen für Säuglinge und ihre Familien“, schreiben die Autoren. „Unsere Ergebnisse unterstützen den Einsatz modernster genomischer Schnelltests, um eine frühe ätiologische Diagnose zu ermöglichen, die als Grundlage für eine dringende gezielte Behandlung dieser gefährdeten Bevölkerungsgruppe dienen kann.“

IPCHiP und damit auch Gene-STEPS umfassen das Murdoch Children's Research Institute in Melbourne, Australien, das in Toronto ansässige Hospital for Sick Children (SickKids) in Kanada, das Great Ormond Street Institute of Child Health des University College London im Vereinigten Königreich und Boston Kinderkrankenhaus in den USA.

Die IPCHiP-Koalition wurde 2019 gegründet. „Seitdem versuchen wir, das Fachwissen und die Ressourcen, über die wir in diesen vier führenden Kinderkrankenhäusern verfügen, zu nutzen, um verschiedene Aspekte der pädiatrischen Präzisionsversorgung voranzutreiben“, erklärte Gregory Costain, ein neuropsychiatrischer Genetiker Spezialist bei SickKids und Mitautor des Lancet Neurology-Artikels.

Costain sagte, das Ziel bestehe darin, den WGS-Schnelltest zu einem „erstklassigen Test“ für Säuglinge mit ungeklärter Epilepsie zu machen. Das Papier schlug vor, dass Gene-STEPS auf andere Krankheiten übertragen werden könnte, bei denen die Ursache unklar ist, aber vermutlich genetisch bedingt ist.

Alle vier Standorte führten die Sequenzierung auf Short-Read-Instrumenten von Illumina durch, aber jede Institution konnte unterschiedliche Methoden und Werkzeuge für die Sekundär- und Tertiäranalyse wählen.

Mit dem Ziel, die schnelle WGS für Neugeborene in der gesamten Provinz Ontario zu unterstützen, hat SickKids in seinem Labor für klinische Diagnostik neue Protokolle und Arbeitsabläufe eingerichtet. Costain sagte, dass SickKids die Dragen-Software von Illumina für die Sekundäranalyse nutzt, einschließlich Variantenaufruf und Ausrichtung. Für die Tertiäranalyse hat das Krankenhaus auf die KI-basierte Variantenkurations- und Interpretationsanwendung Emedgene zurückgegriffen, ein weiteres Produkt von Illumina.

Boston Children's lagert seine schnelle WGS an das in Stamford, Connecticut ansässige Unternehmen GeneDx aus. Die Krankenhäuser in Australien und im Vereinigten Königreich nutzen für diese Studie nationale und subnationale Genomik-Infrastruktur.

„In allen Fällen haben wir das Paradigma vorangetrieben, indem wir Forschungsgelder zur Unterstützung der Sequenzierung eingesetzt haben, denn an keinem dieser vier Orte würde die schnelle Genomsequenzierung als routinemäßiger klinischer Test für alle diese Babys mit Epilepsie angesehen werden“, erklärte Costain.

Es muss noch viel getan werden, damit schnelles WGS zu einem routinemäßigen Bestandteil des Neugeborenen-Screenings und der pädiatrischen Versorgung wird, beispielsweise durch die Integration in klinische Arbeitsabläufe und die Ausbildung von Ärzten an vorderster Front.

„Als medizinischer Genetiker bin ich sehr an der Idee interessiert, Zugang zu zeitnahen, umfassenden Gentests für Patienten zu erhalten“, sagte Costain, aber dafür muss eine Evidenzbasis geschaffen werden, die über den diagnostischen Ertrag hinausgeht.

„Ich denke, wir sind uns größtenteils einig, dass die Genomsequenzierung mehr Diagnosen ermöglichen wird als ein gezielter Ansatz“, sagte er. „Die Frage ist, ob es kosteneffektiv ist und ob es andere nachgelagerte Konsequenzen zum Guten oder zum Schlechten gibt, über die wir uns im Klaren sein müssen, bevor wir es als Gesundheitsaufgabe integrieren.“

Gene-STEPS ist eines von mehreren Programmen auf der ganzen Welt, die versuchen, die Tandem-Massenspektrometrie durch Genomsequenzierung für das Neugeborenen-Screening zu ersetzen, obwohl es möglicherweise das erste ist, das sich speziell mit Epilepsie befasst. Es gibt einige institutionelle Überschneidungen; Boston Children's beteiligt sich beispielsweise an BabySeq, während das Murdoch Children's Research Institute an einem neuen Projekt namens Baby Beyond teilnimmt.

GeneDx, früher bekannt als Sema4, ist an der Studie Genomic Uniform-screening Against Rare Diseases in All Newborns (GUARDIAN) beteiligt, die von Wendy Chung geleitet wird, die dieses Jahr das Columbia University Irving Medical Center in New York verließ, um Chefarztin der Pädiatrie in Boston zu werden Kinder.

Paul Kruska, Chief Medical Officer von GeneDx, sagte, dass für all diese Bemühungen Raum sei. „Eine diagnostische Studie mit kranken Patienten wie [Gene-STEPS] und eine Screening-Studie mit gesunden Patienten wie GUARDIAN ergänzen sich gut“, sagte Kruska per E-Mail. „Beide zielen darauf ab, die diagnostische Odyssee durch eine frühere Sequenzierung zu verkürzen und eine präzise Diagnose und Behandlung zu ermöglichen.“

Während das Lancet Neurology-Papier die Idee der diagnostischen Odyssee nicht berührte, sagte Costain, dass diese ersten Gene-STEPS-Ergebnisse durchaus das Potenzial zeigten, die Wartezeit von Familien auf eine Diagnose zu verkürzen – oder bestimmte Erkrankungen auszuschließen.

„Wir fangen an, den Wert negativer Gentests in einigen Familien zu schätzen“, sagte er. Anstatt Enttäuschung hervorzurufen, wenn die Sequenzierung keine Hinweise auf eine Mendelsche Ursache liefert, könnte ein negatives oder normales Ergebnis zu intelligenteren Behandlungsentscheidungen für kindliche Anfälle führen, erklärte er.

„Für einige Familien ist es sinnvoll, sofort ein negatives Ergebnis der Genomsequenzierung zu erhalten“, fügte Costain hinzu. „Es könnte von Nutzen sein, wenn ein negatives Ergebnis hinsichtlich des Anfallsausgangs beruhigend wirkt und die Wahrscheinlichkeit verringert, dass bei einigen dieser Kinder eine schwere epileptische Enzephalopathie oder genetische Epilepsie auftritt.“

Gene-STEPS arbeitet nach einem föderierten Modell, sodass jeder Standort für die Beschaffung seiner eigenen Finanzierung verantwortlich ist. Costain sagte, dass die Studie an allen vier Standorten für mehrere Jahre ausreichend finanziert sei.

Im Hinblick auf die Technologieentwicklung glaubt Costain, dass es für Gene-STEPS eine Chance gibt, die Variantenaufrufung zu erweitern.

Costain sagte, dass genomweite, kurze Tandem-Wiederholungsexpansionen und mitochondriale DNA-Variationen an allen vier teilnehmenden Standorten „nicht durchgängig aufgerufen“ würden. „Es ist nicht bekannt, dass diese Arten von Variationen wesentlich zur Ätiologie der kindlichen Epilepsie beitragen, aber es besteht dennoch die Möglichkeit, einige Erkrankungen auf diese Weise zu diagnostizieren und neue Entdeckungen zu machen“, sagte er.

Costain sagte, dass die Forscher planen, ihre Arbeit über mehrere Jahre fortzusetzen. Wenn es die Finanzierung zulässt, möchten sie die Kinder langfristig begleiten, um eine Längsschnittstudie über Krankheitsverläufe auf der Grundlage von Genetik und Interventionen zu erstellen.

„Es wurde sicherlich viel Arbeit in die Untersuchung der Rolle der schnellen Genomsequenzierung in der Kindermedizin investiert, insbesondere bei schwerkranken Babys“, sagte Costain. „Eines der Dinge, die wir bisher noch bei niemandem gesehen haben, ist, diese Kinder über einen Zeitraum von Jahren zu begleiten, um ein besseres Gefühl dafür zu bekommen, wie dieser frühe Eingriff mit der Genomsequenzierung die Zukunft geprägt hat?“

Es gibt mehrere Kategorien von Arbeiten, die das Gene-STEPS-Team in Zukunft untersuchen möchte. Die am besten erreichbare wäre laut Costain die Fortsetzung der Forschung an denselben Kindern, um zu verstehen, wie die vorläufigen Ergebnisse die zukünftige Pflege beeinflussen könnten.

Die Forscher werden die Daten auch weiterhin auf „neuartige Weise“ analysieren, etwa durch die Benennung neuer Variantentypen und Variantencluster auf der Suche nach bisher unbekannten Risikofaktoren für Epilepsie.

Darüber hinaus sagte Costain, er glaube, dass die für Gene-STEPS zusammengestellte Forschungsinfrastruktur „potenziell auf eine Reihe anderer häufigerer Erscheinungsformen bei Kindern ausgeweitet werden könnte, bei denen wir wissen, dass es eine signifikante genetische Komponente gibt“, wie etwa Hypotonie.

„Ich erwarte, dass wir den Rahmen dieser Studie nutzen und ihn auf andere Bevölkerungsgruppen übertragen können, ohne uns unbedingt auf Kinder zu beschränken, die sich auf einer Intensivstation befinden“, sagte er.

Es gibt Pläne, Gene-STEPS auf andere Institutionen auszudehnen, diese variieren jedoch von Gerichtsbarkeit zu Gerichtsbarkeit und sind natürlich von der Finanzierung abhängig. Genomics England unterstützt Gene-STEPS indirekt über Great Ormond Street. Australien verfüge außerdem über ein „starkes nationales System“ für genomische Schnelltests, bemerkte Costain.

SickKids ist einer der Leiter eines Provinzprogramms namens „Genome-wide Sequencing Ontario“, das die Genomsequenzierung für seltene Krankheiten über ein Hub-and-Spoke-Modell anbietet. Standorte in ganz Ontario sammeln Proben und bieten auf der Grundlage der Testergebnisse Beratung an, aber die gesamte Sequenzierung wird bei SickKids durchgeführt, das auch alle tertiären Analyse- und Interpretationsaufgaben mit dem Children's Hospital of Eastern Ontario in Ottawa teilt.

Costain glaubt, dass Gene-STEPS irgendwann Teil dieses Programms werden könnte, das vom Gesundheitsministerium der Provinz geleitet wird, aber diese Idee ist derzeit rein ehrgeizig.

„Es wird eine kontinuierliche Fortbildung verschiedener Arten von Anbietern und einige Anstrengungen zur Verbesserung der Genomkompetenz in der Öffentlichkeit erfordern, um sicherzustellen, dass sie verstehen, was die Tests bewirken und was nicht“, sagte Costain.