Wie einzigartige Immunzellen erkennen können – und des

Neue Studie erklärt, wie wenig erforschte Zellen des Immunsystems, sogenannte Gamma-Delta-T-Zellen, Krebszellen zur Zerstörung angreifen können

Gladstone-Institute

Bild: Ein Team von Wissenschaftlern der Gladstone Institutes und der UC San Francisco – darunter auch Murad Mamedov, hier zu sehen – erklärt, wie wenig erforschte Zellen im Immunsystem, sogenannte Gamma-Delta-T-Zellen, Krebszellen zur Zerstörung angreifen können.mehr sehen

Bildnachweis: Foto: Michael Short/Gladstone Institutes

SAN FRANCISCO, CA – Gamma-Delta-T-Zellen, ein besonderer Zelltyp im Immunsystem, sind unglaublich effektiv bei der Erkennung und Abtötung von Krebszellen. Krebspatienten mit höheren Konzentrationen dieser T-Zellen in ihren Tumoren geht es tendenziell besser als denen mit niedrigeren Konzentrationen. Wissenschaftler haben jedoch Schwierigkeiten, genau zu verstehen, wie Gamma-Delta-T-Zellen Krebszellen erkennen können und wie neue Krebstherapien diese leistungsstarken Immunzellen möglicherweise nutzen können.

Jetzt haben Forscher der Gladstone Institutes und der UC San Francisco Bedingungen identifiziert, die es Gamma-Delta-T-Zellen ermöglichen, Krebszellen zu identifizieren. Die Arbeit wurde in der Zeitschrift Nature veröffentlicht.

„Wir haben die Leistungsfähigkeit der CRISPR-Genombearbeitung genutzt, um grundlegende Erkenntnisse darüber zu gewinnen, was Krebszellen für Gamma-Delta-T-Zellen erkennbar machen kann, damit sie gezielt eliminiert werden können“, sagt Alex Marson, MD, PhD, Direktor des Gladstone-UCSF Institute of Genomische Immunologie und leitender Autor der neuen Studie. „Unsere Arbeit öffnet die Tür für Überlegungen, wie dieser Signalweg letztendlich in zukünftigen Immuntherapien gezielt eingesetzt werden könnte.“

„Diese Studie liefert uns entscheidende Einblicke in Faktoren, die in Krebszellen wirken und die Erkennung und Zerstörung durch Gamma-Delta-T-Zellen auslösen können, einem der wirksamsten Attentäter des Immunsystems“, fügt Erin J. Adams, PhD, Professorin für Biochemie und Molekularbiologie, hinzu Biophysiker an der University of Chicago, der bei dieser Studie mit Marson zusammenarbeitete.

Ein wenig erforschter Zelltyp

T-Zellen sind eine Art weißer Blutkörperchen, die für die Erkennung von Störungen im Körper verantwortlich sind – von eindringenden Viren oder Bakterien bis hin zu Krebszellen mit genetischen Mutationen. Es gibt Milliarden von T-Zellen, die in Ihrem Körper patrouillieren, und auf ihrer Oberfläche befindet sich ein Protein namens T-Zell-Rezeptor, das Moleküle auf den Zielzellen erkennt. Viele experimentelle Krebsbehandlungen, die heute untersucht werden, versuchen, T-Zell-Rezeptoren so umzugestalten, dass T-Zellen Tumore besser angreifen können.

Frühere Studien haben gezeigt, dass eine Untergruppe von T-Zellen, die sogenannten Gamma-Delta-T-Zellen, besonders gut darin sein kann, Krebszellen an verschiedenen Stellen im Körper zu erkennen. Auf molekularer Ebene waren jedoch die Bedingungen unklar, die Gamma-Delta-T-Zellen benötigen, um Krebszellen zu identifizieren und zu beseitigen, was es für Wissenschaftler schwierig macht, sich Möglichkeiten vorzustellen, diesen Prozess anzukurbeln.

„Wir wussten, dass Gamma-Delta-T-Zellen ihre Zielzellen auf ganz andere Weise erkennen als herkömmliche T-Zellen, aber das Fachgebiet hatte einige Probleme herauszufinden, wie genau die Gamma-Delta-T-Zellen die Krebszellen erkannten“, sagt Murad Mamedov, PhD , Postdoktorand in Gladstone und Erstautor der Studie.

Mamedov, Marson und ihre Mitarbeiter nutzten die CRISPR-Technologie, um Tausende von Genen in Lymphomzellen zu zerstören und systematisch zu testen, welche Genstörungen Einfluss darauf haben, ob die Gamma-Delta-T-Zellen Krebszellen abtöten oder nicht. Sie bestätigten, dass die Gamma-Delta-T-Zellen einen Komplex von Molekülen namens Butyrophiline erkannten, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie von Gamma-Delta-T-Zellen angegriffen werden. Aber diese Moleküle finden sich auf der Oberfläche vieler menschlicher Zellen – sowohl gesunder als auch kranker.

„In diesem Fall stellte sich heraus, dass es nicht ausreichte, nur zu wissen, was Gamma-Delta-T-Zellen erkennen“, sagt Mamedov. „Wir mussten wissen, wie die Butyrophiline reguliert werden und was sie in einigen Krebszellen unterscheidet.“

Zu diesem Zweck bestätigte das Team eine weitere zuvor nachgewiesene Tatsache, dass eine hyperaktive Cholesterinproduktion – ein gemeinsames Merkmal vieler sich schnell teilender Krebszellen – zur Aktivierung des Butyrophilin-Komplexes führte und ihn für die Gamma-Delta-T-Zellen zugänglich machte.

Ein Signal für Stress

Als sie sich die Ergebnisse ihres CRISPR-Screenings genauer ansahen, stellten die Forscher fest, dass Gendeletionen, die zellulären Stress und eine verminderte Energieproduktion in Krebszellen verursachten, die Wahrscheinlichkeit erhöhten, dass diese Zellen durch Gamma-Delta-T-Zellen abgetötet werden, und auch die Menge an Krebszellen erhöhten Butyrophilin-Moleküle an der Oberfläche von Krebszellen.

Mit dieser Erkenntnis zeigten sie, dass Tumorzellen von Krebspatienten, wenn sie mit einem Medikament behandelt werden, das die Stressreaktion einer Zelle nachahmt, aufgrund ihres erhöhten Butyrophilinspiegels von Gamma-Delta-T-Zellen leichter erkannt und infolgedessen abgetötet werden effizienter.

„In gesunden Zellen ist Butyrophilin für Gamma-Delta-T-Zellen unsichtbar, sodass T-Zellen nicht anfangen, sie abzutöten“, erklärt Mamedov. „Aber wenn bei Krebs die Stresswege erhöht und die Butyrophiline aktiviert werden, kommen diese Moleküle häufiger vor und fungieren als Ziel für Gamma-Delta-T-Zellen.“

Während die neuen Ergebnisse in erster Linie Aufschluss über die grundlegende Biologie geben, wie Gamma-Delta-T-Zellen funktionieren und wie sie sich möglicherweise entwickelt haben, deuten sie auch darauf hin, dass Therapien, die die Menge an Butyrophilin auf der Oberfläche der Krebszellen von Patienten manipulieren, Gamma-Delta-T-Zellen stärker machen könnten wirksame Krebsbekämpfer.

„Es liegt noch viel Arbeit vor uns, um Medikamente zu entwickeln, die die Krebsbeseitigung durch Gamma-Delta-T-Zellen steigern können, aber die Ergebnisse dieses von Murad geleiteten Teams bringen uns einen Schritt näher, indem sie uns grundlegende Einblicke in die Art und Weise geben, wie Gamma-Delta-T-Zellen Krebsziele erkennen“, sagt er Marson.

„Diese erstaunliche Zusammenarbeit, die Grundlagen- und klinische Translationsforscher zusammenbrachte, wird es Wissenschaftlern und Ärzten nicht nur ermöglichen, Patienten besser für Immuntherapien mithilfe von g9d2T-Zellrezeptoren auszuwählen, sondern auch neue Verbindungen zu entwickeln, um die Aktivität dieser Rezeptoren zu steigern“, sagt Jürgen Kuball. MD, PhD, einer der Autoren der Studie sowie Professor für Hämatologie und Vorsitzender der Abteilung für Hämatologie am Universitätsklinikum Utrecht.

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Über die Studie

Der Artikel „CRISPR screens decode cancer cell paths that trigger ɣδ (gamma delta) T cell detector“ wurde am 30. August 2023 online in der Zeitschrift Nature veröffentlicht. Weitere Autoren sind Shane Vedova, Jacob W. Freimer und Maya M. Arce , Mineto Ota, Peixin Amy Chen, Vinh Q. Nguyen, Kirsten A. Takeshima und Kristina Hanspers aus Gladstone; Avinash Das Sahu von der University of New Mexico; Amrita Ramesh von der University of Chicago; Angelo D. Meringa und Zsolt Sebestyen vom Universitätsklinikum Utrecht; Anne C. Rios vom Princess Máxima Center; und Jonathan K. Pritchard von der Stanford University.

Die Arbeit wurde vom Cancer Research Institute, dem Human Immunome Project, dem

Michelson Medical Research Foundation, die National Institutes of Health (R01HG008140, T32GM007281, 5R25HL121037, R01AI155984), die National Science Foundation (2038436), die Astellas Foundation for Research on Metabolic Disorder, die Chugai Foundation for Innovative Drug Discovery Science, die Mochida Memorial Foundation für Medizin und pharmazeutische Forschung, Gladstones PUMAS-Programm, Oncode-PACT, die Dutch Cancer Society (KWF 11393, 12586, 13043), The Cancer League, das Innovative Genomics Institute, die Simons Foundation und das Parker Institute for Cancer Immunotherapy.

Über Gladstone Institutes

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